藥物名/通用名：Lenvatinib/樂(lè)伐替尼

商品名：Lenvima

規(guī)格/成分：4mg、10mg

適應(yīng)證和用途
LENVIMA是一種激酶抑制劑適用為有局部地復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，進(jìn)展性，放射性碘-難治性分化型甲狀腺癌患者的治療。
劑量和給藥方法
⑴ 推薦劑量：24mg口服，每天一次.
⑵ 在有嚴(yán)重腎或肝受損患者，劑量是14 mg每天一次.
劑型和規(guī)格
膠囊：4mg和10mg.
禁忌證
無(wú)。
警告和注意事項(xiàng)
⑴ 高血壓：用LENVIMA治療前控制血壓。對(duì)盡管優(yōu)化高血壓治療的3級(jí)高血壓不給LENVIMA。對(duì)危及生命高血壓終止藥物。
⑵ 心力衰竭：監(jiān)視心臟代償失調(diào)的臨床癥狀和體征。對(duì)3級(jí)不給LENVIMA心功能不全。對(duì)4級(jí)心功能不全終止藥物。
⑶ 動(dòng)脈血栓栓塞事件：一次動(dòng)脈血栓栓塞事件后終止LENVIMA。
⑷ 肝毒性: LENVIMA開(kāi)始前和治療自始至終定期地監(jiān)視肝功能檢驗(yàn). 對(duì)3級(jí)或更大肝受損不給LENVIMA。對(duì)肝衰竭終止治療。
⑸ 蛋白尿：用LENVIMA開(kāi)始治療前，和自始至終定期地，監(jiān)視蛋白尿。對(duì)24小時(shí)尿蛋白≥2 克不給LENVIMA。對(duì)腎病綜合征終止用藥。
⑹ 腎衰竭和腎受損： 對(duì)3或4級(jí)腎衰竭/受損不給LENVIMA。
⑺ 胃腸道穿孔和瘺管形成：發(fā)生胃腸道穿孔或危及生命瘺管患者中終止LENVIMA。
⑻ QT間期延長(zhǎng)：在所有患者中監(jiān)視和糾正電解質(zhì)異常。對(duì)發(fā)生3級(jí)或更大QT間期延長(zhǎng)不給LENVIMA。
⑼ 低鈣血癥：監(jiān)視血鈣水平至少每月和需要時(shí)給予替代鈣。
⑽ 可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)： 對(duì)RPLS不給LENVIMA直至完全解決。
⑾ 出血事件：對(duì)3級(jí)出血不給LENVIMA。對(duì)4級(jí)出血終止治療。
⑿ 甲狀腺刺激激素抑制的受損：每月監(jiān)視TSH水平和有DTC患者需要時(shí)調(diào)整甲狀腺取代藥物。
⒀ 胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害。忠告對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)和使用有效避孕。
不良反應(yīng)
對(duì)LENVIMA最常見(jiàn)不良反應(yīng)(發(fā)生率大于或等于30%)是高血壓，疲乏，腹瀉，關(guān)節(jié)痛/肌肉痛，食欲減退，體重減輕，惡心，口炎，頭痛，嘔吐，蛋白尿，掌，跖紅腫綜合征，腹痛，和發(fā)音困難。
特殊人群中使用
哺乳：終止哺乳喂養(yǎng)。
完整處方資料
1 適應(yīng)證和用途
LENVIMA是適用為有局部地復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，進(jìn)展性，放射性碘-難治性分化型甲狀腺癌(DTC)患者的治療。
2 劑量和給藥方法
2.1 推薦劑量
LENVIMA的推薦每天劑量是24mg(兩粒10mg膠囊和一粒4mg膠囊)口服每天一次有或無(wú)食物[見(jiàn)臨床藥理學(xué)]。繼續(xù)LENVIMA直至疾病進(jìn)展或直至發(fā)生不可接受毒性。
每天在相同時(shí)間服用LENVIMA。如被丟失一劑和不能在12小時(shí)內(nèi)服用，跳過(guò)該劑和在給藥的尋常時(shí)間服用下一劑量。
嚴(yán)重腎或肝受損
在通過(guò)Cockroft-Gault方程)計(jì)算有嚴(yán)重腎受損患者(肌酐清除率[CLcr]低于30 mL/min或嚴(yán)重肝受損(Child-Pugh C)LENVIMA的推薦劑量是14mg口服每天一次[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)，特殊人群中使用]。
2.2 劑量調(diào)整
高血壓
治療前和期間定期地評(píng)估血壓。治療前和期間開(kāi)始或調(diào)整醫(yī)療處理以控制血壓。
對(duì)盡管優(yōu)化抗高血壓治療，持續(xù)3級(jí)高血壓，不給LENVIMA；當(dāng)高血壓被控制在低于或等于2級(jí)，減低劑量恢復(fù)。
對(duì)危及生命高血壓終止LENVIMA。
心功能不全或出血
對(duì)4級(jí)事件終止藥物。
對(duì)3級(jí)事件的發(fā)生不給LENVIMA直至改善至0或1級(jí)或基線(xiàn)。
依賴(lài)于不良事件嚴(yán)重程度和持久性或減低劑量恢復(fù)或終止LENVIMA。
動(dòng)脈血栓事件
一次動(dòng)脈血栓事件后終止LENVIMA。
腎衰和受損或肝毒性
對(duì)3或4級(jí)的發(fā)生腎衰/受損或肝毒性不給LENVIMA直至解決至0至1級(jí)或基線(xiàn)。
或減低劑量恢復(fù)或依賴(lài)于腎受損或肝毒性的嚴(yán)重程度和持久性終止LENVIMA。
對(duì)肝衰竭終止LENVIMA。
蛋白尿
對(duì)24小時(shí)蛋白尿≥2 克不給LENVIMA。
在當(dāng)?shù)鞍啄蚴?lt;2克/24小時(shí)減低劑量恢復(fù)。
對(duì)腎病綜合征終止LENVIMA。
胃腸道穿孔或瘺管形成
發(fā)生胃腸道穿孔或危及生命瘺管患者終止LENVIMA。
QT延長(zhǎng)
對(duì)發(fā)生3級(jí)或更高QT間期延長(zhǎng)不給LENVIMA。
當(dāng)QT延長(zhǎng)解決至0或1級(jí)或基線(xiàn)時(shí)減低劑量恢復(fù)LENVIMA。
可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)
對(duì)RPLS不給藥直至完全解決。
解決時(shí)，依賴(lài)于神經(jīng)學(xué)癥狀的嚴(yán)重程度和持久性減低劑量恢復(fù)或終止LENVIMA。
在表1中按照指導(dǎo)處理其他不良反應(yīng)。根據(jù)缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)有解決的4級(jí)臨床不良反應(yīng)患者給藥恢復(fù)沒(méi)有建議。
3 劑型和規(guī)格
4 mg硬膠囊：一個(gè)泛黃紅色體和泛黃紅色帽，帽上黑墨汁標(biāo)記有“?”和體上“LENV 4mg” 。
10mg硬膠囊：黃色體部和泛黃紅色帽，帽上黑墨汁標(biāo)記有“?”和體上“LENV 10mg” 。
4 禁忌證
無(wú)。
5 警告和注意事項(xiàng)
5.1 高血壓
在研究1中Lenvima治療患者報(bào)道73%高血壓和安慰劑組患者16%[見(jiàn)不良反應(yīng)]。Lenvima治療患者新或惡化高血壓發(fā)作中位時(shí)間為16天。3級(jí)高血壓的發(fā)生率為44%相比較安慰劑為4%，而Lenvima治療患者4級(jí)高血壓發(fā)生率低于1%和安慰劑組沒(méi)有。
LENVIMA治療前控制血壓。用LENVIMA治療期間，一周后監(jiān)視血壓，然后頭2個(gè)月每2周，而后至少每個(gè)月。盡管優(yōu)化抗高血壓，對(duì)3級(jí)高血壓不給LENVIMA，當(dāng)高血壓被控制低于或等于2級(jí)患者在減低劑量恢復(fù)。對(duì)危及生命高血壓終止LENVIMA[見(jiàn)劑量和給藥方法]。
5.2 心功能不全
在研究1中，LENVIMA-治療患者報(bào)道7%心功能不全，被定義為左或右心室功能減低，心力衰竭，或肺水腫(3級(jí)或更高2%)和安慰劑組中為2%患者(無(wú)3級(jí)或更高)。在LENVIMA-治療患者這些病例多數(shù)(14/17病例)是根據(jù)用超聲心動(dòng)圖評(píng)估射血分?jǐn)?shù)減低的發(fā)現(xiàn)。在研究1中，6/261例
(2%)LENVIMA-治療患者用超聲心動(dòng)圖測(cè)量射血分?jǐn)?shù)有大于20%減低，與之比較接受安慰劑患者測(cè)量沒(méi)有減低。
監(jiān)視患者心臟代償失調(diào)的臨床癥狀和體征。對(duì)發(fā)生發(fā)展3級(jí)心功能不全患者不給LENVIMA直至改善至0或1級(jí)或基線(xiàn)。或減低劑量恢復(fù)或終止LENVIMA依賴(lài)于心功能不全的嚴(yán)重程度和持久。對(duì)4級(jí)心功能不全終止LENVIMA[見(jiàn)劑量和給藥方法]。
5.3 動(dòng)脈血栓栓塞事件
在研究1中，Lenvima治療患者報(bào)道動(dòng)脈血栓栓塞事件5%和安慰劑組患者報(bào)道2%。Lenvima治療患者3級(jí)或更高動(dòng)脈血栓栓塞事件發(fā)生率為3%和安慰劑組中為1%。動(dòng)脈血栓事件后終止LENVIMA。尚未確定一個(gè)動(dòng)脈血栓栓塞事件后再恢復(fù)LENVIMA的安全性和未曾研究以前6個(gè)月內(nèi)曾有動(dòng)脈血栓栓塞事件患者用LENVIMA[見(jiàn)劑量和給藥方法]。
5.4 肝毒性
在研究1中，LENVIMA-治療患者的4%經(jīng)受一個(gè)3級(jí)或更高谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)增加和5%經(jīng)受谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)增加。安慰劑組中沒(méi)有患者經(jīng)受3級(jí)或更高ALT或AST增加。跨越臨床研究其中1108例患者接受LENVIMA，報(bào)道3例患者肝衰竭(包括致命性事件)和報(bào)道1例患者急性肝炎。
開(kāi)始LENVIMA前監(jiān)視肝功能，然后在頭2個(gè)月每2周，而其后治療期間至少每個(gè)月。對(duì)發(fā)生3級(jí)或更高肝受損不給LENVIMA直至解決至0至1級(jí)或基線(xiàn)。依賴(lài)于肝毒性嚴(yán)重程度和持久性或減低劑量恢復(fù)或終止LENVIMA。對(duì)肝衰竭終止LENVIMA[見(jiàn)劑量和給藥方法]。
5.5 蛋白尿
在研究1中，Lenvima治療患者報(bào)道蛋白尿34%和安慰劑組患者中3%[見(jiàn)不良反應(yīng)]。LENVIMA-治療患者3級(jí)蛋白尿發(fā)生率為11%與之比較安慰劑組無(wú)。治療開(kāi)始前，和至始至終定期地監(jiān)視蛋白尿。如尿試紙檢測(cè)到蛋白尿大于或等于2+，得到一個(gè)24小時(shí)尿蛋白。對(duì)24小時(shí)蛋白尿≥2 克不給LENVIMA和當(dāng)?shù)鞍啄蚴?<2 gm/24小時(shí)在減低劑量恢復(fù)。對(duì)腎病綜合征終止LENVIMA[見(jiàn)劑量和給藥方法]。
5.6 腎衰和受損
在研究1中，LENVIMA-治療患者報(bào)道腎受損事件14%與之比較安慰劑組患者為2%。Lenvima治療患者中3級(jí)或更高腎衰或受損發(fā)生率為3%和安慰劑組為1%。LENVIMA-治療患者對(duì)嚴(yán)重腎受損主要風(fēng)險(xiǎn)因子為由于腹瀉和嘔吐脫水/低血容量，對(duì)發(fā)生3或4級(jí)腎衰/受損不給LENVIMA直至解決至0至1級(jí)或基線(xiàn)。依賴(lài)于腎受損嚴(yán)重程度和持久性或減低劑量恢復(fù)或終止LENVIMA[見(jiàn)劑量和給藥方法]。
5.7 胃腸道穿孔和瘺管形成
在研究1中，Lenvima治療患者報(bào)道胃腸道穿孔或瘺管事件2%和安慰劑組患者0.8%。發(fā)生胃腸道穿孔或危及生命瘺管患者終止LENVIMA[見(jiàn)劑量和給藥方法]。
5.8 QT間期延長(zhǎng)
在研究1中，Lenvima治療患者報(bào)道QT/QTc間期延長(zhǎng)9%和安慰劑組患者2%。LENVIMA-治療患者3級(jí)或以上QT間期延長(zhǎng)發(fā)生率為2%與之比較安慰劑組無(wú)報(bào)道。有先天性長(zhǎng)QT綜合征，充血性心臟衰竭，心動(dòng)過(guò)緩，或服用已知延長(zhǎng)QT間期藥物，包括類(lèi)型Ia和III抗心律失常藥患者心電圖監(jiān)視。
所有患者監(jiān)視和糾正電解質(zhì)異常。對(duì)發(fā)生3級(jí)或以上QT間期延長(zhǎng)不給LENVIMA。當(dāng)QT延長(zhǎng)解決至0或1級(jí)或基線(xiàn)在減低劑量恢復(fù)LENVIMA[見(jiàn)劑量和給藥方法，臨床藥理學(xué)]。
5.9 低鈣血癥
在研究1中，LENVIMA-治療患者9%經(jīng)受3級(jí)或以上低鈣血癥相比較安慰劑組為2%。大多數(shù)低鈣血癥病例對(duì)鈣取代和劑量中斷/劑量減低有反應(yīng)[見(jiàn)不良反應(yīng)]。
LENVIMA治療期間至少每個(gè)與監(jiān)視血鈣水平和需要置換鈣。當(dāng)需要時(shí)中斷和調(diào)整LENVIMA給藥依賴(lài)于嚴(yán)重程度，存在ECG變化，和低鈣血癥的持久性[見(jiàn)劑量和給藥方法]。
5.10 可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征
跨越臨床研究其中1108例患者接受LENVIMA，報(bào)道3例可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)事件。用MRI確證RPLS的診斷。對(duì)RPLS不給LENVIMA直至完全解決。解決后，在減低劑量恢復(fù)或終止LENVIMA依賴(lài)于神經(jīng)學(xué)癥狀嚴(yán)重程度和持久性[見(jiàn)劑量和給藥方法]。
5.11 出血事件
在研究1中，Lenvima治療患者35%發(fā)生出血事件和安慰劑組發(fā)生18%。但是，臂間3-5級(jí)出血的發(fā)生率相似分別2%和3%。最頻繁報(bào)道出血事件是鼻衄(1級(jí)11%和2級(jí)1%)。Lenvima治療患者由于出血事件終止藥物發(fā)生1%。跨越臨床研究其中1108例接受LENVIMA患者，報(bào)道3級(jí)或以上出血2%患者。在研究1中，16接受lenvatinib患者中有一例致命性顱內(nèi)出血和在基
線(xiàn)時(shí)有CNS轉(zhuǎn)移。
對(duì)發(fā)生3級(jí)出血不給LENVIMA直至解決至0至1級(jí)。或減低劑量恢復(fù)或終止LENVIMA 依賴(lài)于出血嚴(yán)重程度和持久性。經(jīng)受4級(jí)出血患者終止LENVIMA[見(jiàn)劑量和給藥方法]。
5.12 甲狀腺刺激激素抑制的受損
LENVIMA損害外源性甲狀腺抑制。在研究1中，所有患者的88%有一個(gè)基線(xiàn)甲狀腺刺激激素(TSH)水平低于或等于0.5mU/L。在基線(xiàn)時(shí)有正常TSH那些患者中，在LENVIMA-治療患者57%基線(xiàn)后觀察到TSH水平升高高于0.5mU/L與之比較接受安慰劑患者有14%。在有DTC患者中需要每個(gè)月監(jiān)視TSH水平和調(diào)整甲狀腺取代藥物。
5.13 胚胎胎兒毒性
根據(jù)其作用機(jī)制和來(lái)自動(dòng)物生殖研究數(shù)據(jù)，當(dāng)給予至一例妊娠婦女LENVIMA可能致胎兒危害。在動(dòng)物生殖研究中，在大鼠和兔中在器官形成期時(shí)口服給予lenvatinib劑量低于推薦人用劑量導(dǎo)致胚胎毒性，胎兒毒性，和致畸胎性。忠告妊娠婦女對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)。忠告有生殖潛能女性，在用LENVIMA治療期間和完成治療后至少2周使用有效避孕[見(jiàn)特殊人群中使用].
6 不良反應(yīng)
6.1 臨床研究經(jīng)驗(yàn)
因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同情況下進(jìn)行的，臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。
在跨越多個(gè)臨床研究1108例有晚期實(shí)體瘤患者接受LENVIMA作為單藥得到的安全性數(shù)據(jù)被用作進(jìn)一步描述嚴(yán)重不良藥物反應(yīng)特征性風(fēng)險(xiǎn)[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)]。中位年齡為60歲(范圍21-89歲)。劑量范圍為0.2 mg至32 mg。在整個(gè)人群暴露中位時(shí)間是5.5個(gè)月。
下面描述安全性數(shù)據(jù)來(lái)自研究1其中隨機(jī)化(2:1)用放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者(RAI-難治性DTC)至LENVIMA(n=261)或安慰劑(n=131)[見(jiàn)臨床研究]。對(duì)LENVIMA中位治療時(shí)間是16.1個(gè)月和對(duì)安慰劑是3.9個(gè)月。在研究1中接受LENVIMA的261例患者，中位年齡是64 歲，52%是婦女，80%是白種人，18%是亞裔，和2%是黑種人；4%他們自身鑒定有西班牙或拉丁美洲裔族。在研究1中，LENVIMA-治療患者最常觀察到不良反應(yīng)(大于或等于30%)以頻數(shù)降序是高血壓，疲乏，腹瀉，關(guān)節(jié)痛/肌肉痛，食欲減退，體重減輕，惡心，口炎，頭痛，嘔吐，蛋白尿，掌，跖紅腫綜合征(PPE)，腹痛，和發(fā)音困難。最常見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(至少2%)是肺炎(4%)，高血壓(3%)，和脫水(3%)。接受LENVIMA患者68%因不良反應(yīng)導(dǎo)致劑量減低和接受安慰劑患者5%；18%的患者因不良反應(yīng)終止LENVIMA和5%終止安慰劑。最常見(jiàn)不良反應(yīng)(至少10%)導(dǎo)致LENVIMA的劑量減低是高血壓(13%)，蛋白尿(11%)，食欲減退(10%)，和腹瀉(10%)；最常見(jiàn)不良反應(yīng)(至少1%)導(dǎo)致終止LENVIMA是高血壓(1%)和乏力(1%)。一種臨床上重要不良反應(yīng)在LENVIMA-治療患者比接受安慰劑患者發(fā)生更頻，但有發(fā)生率低于5%是肺栓塞(包括致命性分別報(bào)告3%，相比2%)。此外，Lenvima治療患者以下實(shí)驗(yàn)室異常(所有級(jí)別)發(fā)生大于5%和發(fā)生率為接受安慰劑患者的兩-倍或更高：低白蛋白血癥，堿性磷酸酶升高，低鎂血癥，低血糖，高膽紅素血癥，高鈣血癥，高膽固醇血癥，血清淀粉酶增加，和高鉀血癥。
7 藥物相互作用
7.1 其他藥物對(duì)Lenvatinib的影響
當(dāng)LENVIMA與CYP3A，P糖蛋白(P-gp)，和乳癌耐藥蛋白(BCRP)抑制劑和CYP3A和P-gp誘導(dǎo)劑共同給藥是無(wú)劑量調(diào)整的建議[見(jiàn)臨床藥理學(xué)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
根據(jù)其作用機(jī)制和來(lái)自動(dòng)物生殖研究數(shù)據(jù)，當(dāng)給予妊娠婦女時(shí)LENVIMA可能致胎兒危害[見(jiàn)臨床藥理學(xué)]。在動(dòng)物生殖研究，在器官形成期口服給予大鼠和兔lenvatinib在推薦人用劑量導(dǎo)致胚胎毒性，胎兒毒性，和致畸胎性[見(jiàn)數(shù)據(jù)]。藥物-關(guān)聯(lián)毒性沒(méi)有可得到的人類(lèi)數(shù)據(jù)信息。忠告妊娠婦女對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)。
不知道對(duì)適用人群重大出生缺陷和流產(chǎn)對(duì)背景風(fēng)險(xiǎn)；但是，在美國(guó)一般人群重大出生缺陷背景風(fēng)險(xiǎn)為2-4%和流產(chǎn)是臨床上識(shí)別的妊娠對(duì)15-20%。
數(shù)據(jù)
動(dòng)物數(shù)據(jù)
在一項(xiàng)胚胎胎兒發(fā)育研究，在器官形成期每天口服給予lenvatinib甲磺酸鹽在劑量大于或等于0.3mg/kg[根據(jù)體表面積(BSA)為推薦人用劑量約0.14倍]至妊娠大鼠導(dǎo)致均數(shù)胎兒體重劑量-相關(guān)減低，延遲胎兒骨化，和胎兒外(胃壁水腫和尾部異常)，內(nèi)臟，和骨骼異常劑量-相關(guān)增加。在1.0mg/kg/day(根據(jù)BSA推薦人用劑量約0.5倍)觀察到植入后丟失大于80%。
妊娠兔器官形成期時(shí)每天口服給予lenvatinib甲磺酸鹽導(dǎo)致胎兒外(短尾)，內(nèi)臟(食道后鎖骨下動(dòng)脈)，和骨骼異常在劑量大于或等于0.03mg/kg(根據(jù)體表面積人用劑量24mg的約0.03倍)。在0.03mg/kg劑量，還觀察到增加植入后丟失，包括1只胎兔死亡。Lenvatinib在兔中有墮胎作用，在0.5mg/kg/day劑量水平(根據(jù)BSA為推薦人臨床劑量24mg約0.5倍)導(dǎo)致三分之一被處理兔晚期流產(chǎn)。
8.2 哺乳
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
不知道LENVIMA是否存在于人乳汁。但是，lenvatinib及其代謝物被排泄在大鼠乳汁中濃度較高于母鼠血漿[見(jiàn)數(shù)據(jù)]。因?yàn)椴溉閶雰簛?lái)自L(fǎng)ENVIMA對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)潛能，忠告婦女用LENVIMA治療期間終止哺乳喂養(yǎng)。
數(shù)據(jù)
動(dòng)物數(shù)據(jù)
哺乳Sprague Dawley大鼠給予放射性標(biāo)記lenvatinib后，在乳汁中l(wèi)envatinib-相關(guān)放射性與母鼠血漿比較約較高2倍(根據(jù)AUC)。
8.3 有生殖潛能的女性和男性
避孕
根據(jù)其作用機(jī)制，當(dāng)給予妊娠婦女LENVIMA可能致胎兒危害[見(jiàn)特殊人群中使用]。忠告 有生殖潛能女性在用LENVIMA治療期間和完成治療后至少2周使用有效避孕。
不孕不育
女性
在有生殖潛能女性中LENVIMA可能導(dǎo)致生育力減低[見(jiàn)非臨床毒理學(xué)]。
男性
LENVIMA可能導(dǎo)致男性生殖組織損傷導(dǎo)致未知時(shí)間的生育力減低[見(jiàn)非臨床毒理學(xué)]。
8.4 兒童使用
未曾確定LENVIMA在兒童患者中安全性和有效性。
幼年動(dòng)物數(shù)據(jù)
幼年大鼠在產(chǎn)后第21天開(kāi)始每天口服給予lenvatinib甲磺酸鹽共8周(約等于一例人兒童年齡2歲)導(dǎo)致生長(zhǎng)遲緩(減低體重增量，減低食耗量，和減低股骨脛骨寬度和/或長(zhǎng)度)和在劑量大于或等于2 mg/kg(按AUC在推薦人用劑量臨床暴露約1.2至5倍)繼發(fā)延遲身體發(fā)育和器官未成熟。
恢復(fù)的4周后股骨和脛骨長(zhǎng)度持續(xù)減低。一般說(shuō)來(lái)，在幼年和成年大鼠至lenvatinib的毒理學(xué)圖形相似，雖然在幼年大鼠中毒性包括在所有劑量水平斷牙和在10 mg/kg/day劑量水平時(shí)在早期治療時(shí)間-點(diǎn)發(fā)生死亡率(主要十二指腸病變貢獻(xiàn))。
8.5 老年人使用
在研究1中261例接受LENVIMA患者中，118(45.2%)為大于或等于65歲和29(11.1%)為大于或等于75歲，這些受試者和較年輕受試者間未觀察到安全性或有效性總體差別。
8.6 腎受損
在輕度或中度腎受損患者建議無(wú)劑量調(diào)整。在有嚴(yán)重腎受損患者中，推薦劑量是14mg服用每天一次。沒(méi)有研究有腎病終末期患者[見(jiàn)劑量和給
藥方法，警告和注意事項(xiàng)，臨床藥理學(xué)]。
8.7 肝受損
有輕度或中度肝受損患者建議無(wú)劑量調(diào)整。有嚴(yán)重肝受損患者，推薦劑量是14mg服用每天一次[見(jiàn)劑量和給藥方法，臨床藥理學(xué)]。
9 藥物過(guò)量
對(duì)用LENVIMA過(guò)量沒(méi)有特異性抗毒物。由于高血漿蛋白結(jié)合，lenvatinib預(yù)計(jì)是不能被透析的[見(jiàn)臨床藥理學(xué)]。接受單劑量LENVIMA高
達(dá)40 mg患者中不良事件與在推薦劑量臨床研究中報(bào)道相似。
10 一般描述
LENVIMA，一種激酶抑制劑，是lenvatinib的甲基磺酸鹽。化學(xué)名是 4-[3chloro-4-(N’-cyclopropylureido)phenoxy]-7-
methoxyquinoline-6-carboxamide methanesulfonate。分子式是C21H19ClN4O4 · CH4O3S，和甲基磺酸鹽的分子量為522.96。Lenvatinib甲磺酸鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)是：Lenvatinib甲磺酸鹽是一種白色至淺偏紅黃色粉末。它略微溶于水和實(shí)際上不溶于乙醇(脫水)。Lenvatinib甲磺酸鹽的解離常數(shù)(pKa值)在25°C時(shí)是5.05。分配系數(shù)(logP值)是3.30。每粒LENVIMA膠囊含lenvatinib甲磺酸鹽等同于4mg或10mg的lenvatinib，和以下無(wú)活性成分：碳酸鈣，甘露醇，微晶纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基纖維素(型H)，和滑石。羥丙甲纖維素膠囊外殼含二氧化鈦，氧化鐵黃，和氧化鐵紅。印刷墨汁含蟲(chóng)膠，黑色氧化鐵，氫氧化鉀，和丙二醇。
11 臨床藥理學(xué)
11.1 作用機(jī)制
Lenvatinib是一種受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)，和VEGFR3(FLT4)的激酶活性。Lenvatinib還抑制牽連其他RTKs病理性血管生成，腫瘤生長(zhǎng)，和癌進(jìn)展除了它們的正常細(xì)胞功能，包括纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)受體FGFR1，2，3，和4；血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α (PDGFRα)，KIT，和RET。
11.2 藥效動(dòng)力學(xué)
心臟電生理學(xué)
在一項(xiàng)徹底QT研究健康受試者單次32 mg劑量lenvatinib(推薦的每天劑量1.3倍)不延長(zhǎng)QT/QTc間期。但是，在研究1中觀察到QT延長(zhǎng)[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)]。
11.3 藥代動(dòng)力學(xué)
吸收：口服給予LENVIMA后，達(dá)峰時(shí)間(Tmax)典型地發(fā)生在藥后從1至4小時(shí)。與食物給予不影響吸收程度，但減慢吸收速率和延遲中位Tmax從2小時(shí)至4小時(shí)。有實(shí)體瘤患者給予單次和多次劑量LENVIMA每天一次，跨越3.2至32 mg劑量范圍，最高lenvatinib血漿濃度(Cmax)和濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUC)正比例地增加，有中位積蓄指數(shù)0.96(20mg)至1.54(6.4mg)。
分布：在體外lenvatinib與人血漿蛋白的結(jié)合范圍從98%至99%(0.3–30μg/mL)。在體外，lenvatinib血-與-血漿濃度比值范圍從0.589至0.608(0.1–10μg/mL)。
根據(jù)在體外數(shù)據(jù)，lenvatinib是P-gp和BCRP的底物但不是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT) 1，OAT3，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)1B1，OATP1B3，有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OCT) 1，OCT2，或膽鹽輸出泵(BSEP)的底物。
消除：Cmax后血漿濃度呈雙指數(shù)地下降。Lenvatinib末端消除半衰期是約28小時(shí)。
代謝：CYP3A是lenvatinib的主要代謝酶之一。在人中被鑒定的lenvatinib主要代謝途徑為酶學(xué)(CYP3A和醛氧化酶)和非-酶學(xué)過(guò)程。
排泄：?jiǎn)未谓o予放射性標(biāo)記lenvatinib至6例有實(shí)體瘤患者后十天，在粉和尿中消除放射性分別約64%和25%。
特殊人群：
腎受損
在有輕度(CLcr60-89mL/min)，中度(CLcr30-59mL/min)，和嚴(yán)重(CLcr<30mL/min)腎受損受試者中評(píng)價(jià)單次24mg劑量后lenvatinib的藥代動(dòng)力學(xué)，并與健康受試者比較。未研究腎病終末期受試者。單次24 mg口服劑量的LENVIMA后，對(duì)有腎受損受試者與健康受試者比較AUC0-inf相似[見(jiàn)劑量和給藥方法，警告和注意事項(xiàng)，特殊人群中使用]。
肝受損
在有輕度(Child Pugh A)和中度(Child Pugh B)肝受損受試者中評(píng)價(jià)單次10mg劑量LENVIMA后lenvatinib的藥代動(dòng)力學(xué)。在有嚴(yán)重(Child Pugh C)肝受損受試者中評(píng)價(jià)單次5 mg劑量的藥代動(dòng)力學(xué)。與有正常肝功能受試者比較，對(duì)受試者有輕度，中度，和嚴(yán)重肝受損lenvatinib劑量-調(diào)整的AUC0-inf 分別是119%，107%，和180%[見(jiàn)劑量和給藥方法，特殊人群中使用]。
年齡，性別，和種族的影響
根據(jù)一項(xiàng)群體PK分析，年齡，性別，和種族對(duì)lenvatinib的表觀清除率(Cl/F)無(wú)顯著影響。
藥物相互作用研究
其他藥物對(duì)Lenvatinib的影響CYP3A，P-gp，和BCRP抑制劑：在一項(xiàng)專(zhuān)門(mén)臨床試驗(yàn)中酮康唑[Ketoconazole](400mg共18天)增加lenvatinib(在第5天作為單劑量給予) AUC增加15%和Cmax增加19%。
P-gp抑制劑：在一項(xiàng)專(zhuān)門(mén)臨床試驗(yàn)中利福平[Rifampicin](600mg作為單劑量)增加lenvatinib(24mg單劑量)AUC增加31%和Cmax增加33%。
CYP3A和P-gp誘導(dǎo)劑：在一項(xiàng)專(zhuān)門(mén)臨床試驗(yàn)中利福平(每天給予600mg共21天)減低lenvatinib(在第15天單次24mg給予)AUC增加18%。Cmax無(wú)變化。
Lenvatinib對(duì)其他藥物的影響
CYP3A4或CYP2C8底物：Lenvatinib和咪達(dá)唑侖[midazolam](一種CYP3A4底物)或瑞格列奈[repaglinide](一種CYP2C8底物)間沒(méi)有預(yù)計(jì)的顯著藥物-藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)。
在體外研究用CYP或UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)底物：Lenvatinib抑制CYP2C8，CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A，但lenvatinib暴露增加很可能不影響安全性。Lenvatinib不抑制CYP2A6和CYP2E1。
Lenvatinib誘導(dǎo)CYP3A，但lenvatinib暴露減低可能不影響療效。Lenvatinib不誘導(dǎo)CYP1A1，CYP1A2，CYP2B6，和CYP2C9。
Lenvatinib直接地抑制UGT1A1和UGT1A4。不知道這個(gè)發(fā)現(xiàn)的臨床意義。Lenvatinib顯示對(duì)UGT1A6，UGT1A9，UGT2B7，或醛氧化酶小或無(wú)抑制作用。
Lenvatinib不誘導(dǎo)UGT1A1，UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，或UGT2B7。
用藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)底物在體外研究：Lenvatinib抑制OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1，和BSEP。不知道這個(gè)發(fā)現(xiàn)的臨床意義。Lenvatinib顯示對(duì)OATP1B3小或無(wú)抑制作用。
12非臨床毒理學(xué)
12.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損
未曾用lenvatinib進(jìn)行致癌性研究。在體外細(xì)菌回復(fù)突變(Ames)試驗(yàn)中Lenvatinib甲磺酸鹽沒(méi)有致突變性。體外小鼠淋巴瘤胸苷激酶試驗(yàn)或體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)Lenvatinib沒(méi)有致染色體斷裂性。
在動(dòng)物中沒(méi)有用lenvatinib進(jìn)行特異性研究評(píng)價(jià)對(duì)生育力影響；但是，從大鼠，猴，和犬中一般毒理學(xué)研究結(jié)果提示有對(duì)lenvatinib損害生育力潛能。雄性犬在lenvatinib暴露按AUC在人推薦劑量臨床暴露約0.02至0.09倍時(shí)，表現(xiàn)出生精上皮睪丸細(xì)胞增生低下和附睪中生精上皮脫落。在猴和大鼠在暴露按AUC在24 mg臨床劑量臨床暴露分別0.2至0.8倍和10至44倍時(shí)觀察到卵巢卵泡閉鎖。此外，報(bào)道在猴中l(wèi)envatinib暴露較低于在人中24mg臨床劑量時(shí)月經(jīng)發(fā)生率減低。
13 臨床研究
在392例有局部地復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移放射性碘難治性分化型甲狀腺癌(DIC)和被獨(dú)立放射影像評(píng)議確證隨機(jī)化前12個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展放射影像的患者中進(jìn)行一項(xiàng)多中心，隨機(jī)化(2:1)，雙盲，安慰劑-對(duì)照試驗(yàn)。放射性碘難治性被定義為1或更多可測(cè)量病變用RAI掃描沒(méi)有碘攝入，RAI治療12個(gè)月內(nèi)有碘攝入進(jìn)展，或曾接受累及RAI活性 >600 mCi(22GBq)研究納入前至少6個(gè)月時(shí)給予末次劑量。患者被隨機(jī)化接受LENVIMA 24 mg每天一次(n=261)或安慰劑(n=131)直至疾病進(jìn)展。按照地理區(qū)域，既往VEGF/VEGFR-靶向治療，和年齡隨機(jī)化分層。主要療效結(jié)果是由用在實(shí)體瘤中反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST) 1.1盲態(tài)獨(dú)立放射評(píng)審無(wú)進(jìn)展生存。獨(dú)立水平確證疾病進(jìn)展被要求在患者來(lái)自研究隨機(jī)化期終止前from the 其他療效結(jié)局包括客觀反應(yīng)率和總體生存。在安慰劑臂中患者在獨(dú)立審評(píng)確證疾病進(jìn)展后可接受lenvatinib。392例隨機(jī)化患者中，51%是男性，中位年齡是63歲，40%是老于65歲，79%是白種人，54%有ECOG性能狀態(tài)0，和24%曾接受1次既往VEGF/VEGFR-靶向治療。99%患者存在轉(zhuǎn)移：89%在肺，52%在淋巴結(jié)，39%在骨，18%在肝，和4%在腦。組織學(xué)診斷為乳頭狀甲狀腺癌(66%)和濾泡性甲狀腺
癌(34%)；濾泡性組織學(xué)癌，44%有Hürthle細(xì)胞和11%有透明細(xì)胞亞型。在 LENVIMA臂中，67%患者在任何一次放射性碘掃描沒(méi)有顯示碘攝入，與之比較在安慰劑臂中為77%. 此外，按照RECIST1.1，用LENVIMA臂59%患者和用安慰劑臂131I治療前12個(gè)月內(nèi)61%患者進(jìn)展；19.2%患者用LENVIMA臂和用安慰劑臂17.6%患者接受既往累計(jì)活性>600mCi或22gigabecquerels(GBq)131I，末次劑量在研究納入前至少6個(gè)月。納入研究前給予中位累計(jì)RAI活性為350mCi(12.95GBq)。
LENVIMA-治療患者與接受安慰劑患者比較顯示PFS統(tǒng)計(jì)顯著延長(zhǎng)。109例(83%)隨機(jī)地賦予安慰劑患者交叉至接受開(kāi)放LENVIMA驗(yàn)證進(jìn)展。
14 如何供應(yīng)/貯存和處置
LENVIMA4mg膠囊是以硬羥丙甲纖維素膠囊供應(yīng)。有泛黃紅色體部和泛黃紅色帽，帽上用黑墨汁標(biāo)記有“?”和體部為“LENV4mg”。
LENVIMA10mg膠囊以硬羥丙甲纖維素膠囊供應(yīng)有黃色體部和泛黃-紅帽，帽上用黑墨汁標(biāo)記有“?”和體部為“LENV10mg”。
LENVIMA膠囊以6卡紙盒供應(yīng)。每卡是一個(gè)5-天吸塑卡如下：
NDC62856-724-30：24mg，6卡紙盒NDC 62856-724-05(10粒10mg膠囊和5粒4mg膠囊每卡)。
NDC62856-720-30：20mg，6卡紙盒NDC 62856-720-05(10粒10mg膠囊每卡)。
NDC62856-714-30：14mg，6卡紙盒NDC 62856-714-05(5粒10mg膠囊和5粒4mg膠囊每卡)。
NDC62856-710-30：10mg，6卡紙盒NDC 62856-710-05(5粒10mg 膠囊每卡)。
貯存在25°C(77°F)；外出允許至15–30°C(59–86°F)[見(jiàn)USP 控制室溫]。